CRITERI DIAGNOSTICI

CRITERI DIAGNOSTICI

Attualmente la diagnosi di Sindrome di Dravet viene effettuata sulla base del fenotipo elettroclinico e successivamente confermata da una analisi genetica. Tipicamente la sindrome esordisce nel primo anno di vita, con la maggior parte degli autori che riporta l’età di esordio tra i 5 e gli 8 mesi. Secondo un recente Consenso internazionale¹l’età di esordio è posta tra i 2 e i 15 mesi di vita, anche se un esordio dopo i 12 mesi di vita è stato riportato solo per pochi casi.

Le crisi epilettiche di presentazione occorrono in bambini con pregresso sviluppo psicomotorio ed esame neurologico nella norma. Fattori favorenti le crisi risultano essere: iperpiressia, infezioni intercorrenti, vaccinazioni, bagno caldo e stimolazioni luminose intermittenti in un quarto dei pazienti. Dal secondo anno di vita, tipicamente i pazienti sviluppano un’epilessia farmacoresistente con crisi polimorfe: in particolare, oltre la metà dei pazienti può presentare crisi miocloniche (esordio 1-3 anni), assenze atipiche (esordio 1-5 anni), crisi focali con alterazione della consapevolezza (esordio 1-5 anni di vita). È segnalato come, in alcuni casi, esse possano comparire anche più precocemente. Sono rare le crisi atoniche e crisi toniche. Altro elemento elettroclinico caratteristico è rappresentato dagli stati epilettici non convulsivi (stati di “ottundimento”) che si manifestano generalmente nella prima decade di vita. Tutte le crisi finora descritte possono persistere nell’età adulta, sebbene quelle maggiormente rappresentate siano quelle tonico-cloniche generalizzate con durata inferiore a 5 minuti, seguite, probabilmente, da quelle focali motorie e non motorie. Più spesso in questa fascia d’età le crisi possono manifestarsi in sonno. Inoltre, nell’adulto può manifestarsi un mioclono frammentario fluttuante. ²Altri sintomi che possono suggerire una diagnosi di sindrome di Dravet sono dopo il primo anno di vita il ritardo del linguaggio, iperattività/inattenzione, problemi comportamentali.³ 

 

I criteri diagnostici clinici includono almeno 4 fra le seguenti caratteristiche: ⁴ 

• sviluppo cognitivo e motorio normale o quasi normale prima dell’insorgenza delle crisi;
• due o più crisi epilettiche con o senza febbre prima di 1 anno di età;
• anamnesi di crisi miocloniche, emicloniche o generalizzate tonico-cloniche;
• due o più crisi di durata superiore a 10 minuti;
• mancata risposta alla terapia antiepilettica di prima linea con crisi resistenti dopo i 2 anni di età.

 

Nel 2001, Claes e collaboratori hanno dimostrato l’origine genetica della sindrome di Dravet, legata all’esistenza di una mutazione del gene SCN1A che codifica la subunità alfa1 del canale del sodio Nav1.1., una proteina simile a un poro incorporata nella membrana cellulare che consente agli ioni sodio di entrare e uscire dalla cellula, propagando segnali elettrici.⁵  Va tuttavia precisato che la sola presenza di una mutazione del gene non è sufficiente per la diagnosi di Sindrome di Dravet, così come l’assenza di una mutazione non esclude la presenza della patologia.  Infatti, le mutazioni in SCN1A possono portare ad uno spettro molto ampio e diversificato di manifestazioni cliniche, che vanno dall’emicrania, ad alcune forme di epilessia infantile o a sindromi epilettiche più gravi. ⁶  La sindrome di Dravet si colloca all’estremità più grave dello spettro dei disturbi correlati ad una mutazione del gene SCN1A, come mostra l’immagine sottostante.

 

 

Inoltre, esiste una bassa percentuale di pazienti in cui la mutazione del gene non è dimostrata, probabilmente per problemi tecnici nel sequenziamento molecolare oppure per la presenza di varianti patogenetiche del gene in regioni non codificanti. I test genetici possono dunque confermare la presenza della mutazione nel gene SCN1A, ma la negatività dei test genetici non può escludere di per sé la diagnosi. Anche se raramente, la sindrome di Dravet può essere associata a mutazioni in geni diversi da SCN1A, come ad esempio PCDH19, SCN1B, GABRA1, STXBP1, CHD2, SCN2A, HCN1, KCNA2 e GABRG2. In particolare, le mutazioni nel gene PCDH19 potrebbero essere responsabili di circa il 5% dei casi femminili. Sebbene non vi sia letteratura a supporto dei benefici della diagnosi precoce, sulla base della loro esperienza clinica, gli esperti hanno raggiunto un moderato consenso sul fatto che una diagnosi precoce possa favorire i risultati a lungo termine per i pazienti in generale, con un miglioramento dell’aspetto cognitivo e del controllo delle crisi epilettiche.   La diagnosi, a qualsiasi età avvenga, è sicuramente di grande beneficio per i pazienti, perché può guidare la scelta del trattamento e delle misure preventive da adottare per ridurre i rischi correlati alle crisi. 

 

TEST GENETICI

I test genetici dovrebbero analizzare possibili mutazioni a carico del gene SCN1A, in particolare attraverso sequenziamento NGS (Next Generation Sequencing). Nell’ipotesi che la Sindrome di Dravet possa essere determinata anche da mutazioni interessanti altri geni, è indicato ampliare la ricerca attraverso pannelli NGS ampi, o il sequenziamento dell’esoma (Whole Exome Sequencing, WES) o del genoma (Whole Genome Sequencing, WGS). Il 90% delle mutazioni SCN1A riscontrate nella sindrome di Dravet sono mutazioni de novo, ovvero non si trovano nei genitori del paziente, mentre il 4-10% delle mutazioni SCN1A sono ereditate dal genitore. ⁷ A partire dal 2001 è stato identificato un numero incredibilmente elevato di diverse mutazioni del gene SCN1A, e nel corso degli anni sono stati sviluppati numerosi database per tenere traccia di queste mutazioni, tra i quali il più recente e aggiornato è lo Human Gene Mutation Database dell’Institute of Medical Genetics di Cardiff. Il database elenca 2.050 mutazioni, 1.463 delle quali associate alla sindrome di Dravet. 

Molti dei criteri clinici (sintomi) associati alla diagnosi della sindrome di Dravet non sono evidenti nel primo anno di vita, in quanto i soggetti con sindrome di Dravet inizialmente presentano uno sviluppo nella norma. Per questo, dovrebbe essere preso in

considerazione il test genetico su un pannello di geni comunemente associati ad epilessia, tra cui appunto il gene SCN1A, per quei bambini che presentano una delle seguenti condizioni:

• 2 o più crisi epilettiche prolungate, favorite o meno dalla febbre entro il primo anno di età;
• 1 crisi prolungata e qualsiasi crisi emiclonica (caratterizzata da contrazioni ritmiche di un lato del corpo) entro il primo anno di età;
• 2 crisi di qualsiasi durata che sembrano interessare i lati alternati del corpo;
• anamnesi di crisi convulsive prima dei 18 mesi di età e successiva comparsa di crisi miocloniche e/o di assenza. ⁸ 

 

I test genetici sono raccomandati nei pazienti di tutte le età, compresi gli adulti con una diagnosi sospetta ma per i quali una storia dettagliata della presentazione della malattia nell’infanzia potrebbe non essere completamente disponibile. 

CARATTERISTICHE ELETTROENCEFALOGRAFICHE E DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

All’esordio, l’attività di fondo dell’EEG è generalmente nella norma. Gli elettroencefalogrammi non presentano un aspetto specifico di valore diagnostico, come invece si rileva per altre sindromi epilettiche a esordio in età neonatale e nell’infanzia (ad esempio, sindrome di West, e sindrome di Lennox-Gastaut). In alcuni casi è presente sulle aree rolandiche e del vertice una inabituale attività theta ritmica a 4-5 Hz, ma l’attività di fondo rimane normale o solo lievemente alterata nel 50% dei casi. Nei casi rimanenti diventa lenta e poco organizzata, soprattutto nei periodi di crisi numerose. Le anomalie epilettiformi compaiono dopo le prime crisi e possono essere focali o multifocali o generalizzate a tipo punta e punta onda.  L’attività elettrica in sonno è di solito ben strutturata. La fotosensibilità è stata segnalata come una delle caratteristiche principali della SD e si osserva in circa il 30-40% dei pazienti, in particolare nei soggetti che presentano mioclonie massive. Nel follow-up a lungo termine l’attività di base sia in veglia sia in sonno permane organizzata, e si osserva una tendenza alla riduzione sia delle anomalie epilettiformi sia della fotosensibilità. ⁹. In rari casi, in sonno, è stato descritto un pattern di anomalie a tipo punta bi-trifasica diffuse, subcontinue a livello delle regioni fronto-centrali. Il pattern critico risulta essere diverso a seconda della semeiologia delle crisi. La diagnostica per immagini (Tomografia Assiale Computerizzata, TAC, e Risonanza Magnetica Nucleare, RMN) non fornisce un contributo utile in fase di diagnosi, in quanto risultano, nella maggior parte dei casi, normali. Nel follow-up mediante RMN encefalo è riportato, in una minoranza dei casi, il possibile sviluppo di un’atrofia cerebrale o cerebellare, di grado variabile. ¹⁰ Solo in limitate casistiche di pazienti con SD clinicamente definita, per alcuni anche confermata dal punto di vista genetico, è segnalata la possibile occorrenza di sclerosi ippocampale e/o malformazioni dello sviluppo corticale (displasie corticali focali, eterotopia nodulare periventricolare). La risonanza magnetica encefalo, pertanto, è  importante nell’iter diagnostico per escludere altre condizioni in cui l’encefalopatia epilettica e l’epilessia si associa a quadri neuroradiologici specifici.