La sindrome

Inquadramento generale della sindrome di Dravet

Definizione

La Sindrome di Dravet (SD) è una Encefalopatia di Sviluppo ed Epilettica (DEE – Developmental and Epileptic Encephalopathy), in cui sia l’epilessia che le alterazioni genetiche sottostanti contribuiscono alla compromissione dello sviluppo.

Dal 2001 si è compreso che la sindrome di Dravet è associata a mutazioni nel gene SCN1A.

Si tratta di una rara patologia neurogenetica in cui si associano epilessia, declino cognitivo, disturbi del comportamento e disabilità motorie. Si presenta nel primo anno di vita in lattanti apparentemente sani al momento della manifestazione delle crisi epilettiche.

È stata descritta per la prima volta nel 1978 con il nome “Epilessia Mioclonica Severa dell’Infanzia” (EMSI) dalla dott.ssa Charlotte Dravet, epilettologa pediatra francese. Nel 1989 il nome fu modificato in sindrome di Dravet, in onore della dott.ssa Dravet che per prima lo aveva descritto, a causa del fatto che la componente mioclonica non era sempre rilevata, e la sintomatologia appariva piuttosto variabile.

Descrizione della malattia

In generale, la SD si presenta, nelle persone affette, con sintomi variabili in funzione dell’età e delle comorbidità specifiche.

La SD tende a manifestarsi in due possibili forme: la forma tipica (o completa) e la cosiddetta forma atipica (o incompleta).

La SD tipica è caratterizzata da crisi febbrili e afebbrili, generalizzate e unilaterali, cloniche o tonico-cloniche, spesso prolungate, che si verificano nel primo anno di vita in un neonato altrimenti sano e a cui successivamente si associano crisi miocloniche, assenze atipiche e crisi focali. Tutti i tipi di crisi si rivelano resistenti ai farmaci anticrisi. Il ritardo dello sviluppo diventa evidente entro il secondo anno di vita, evolvendo in disturbi cognitivi e comportamentali e in un’alterazione motoria che può peggiorare nel peggiorare nel tempo. (1)

La forma atipica, precedentemente definita borderline, si può osservare in pazienti senza crisi miocloniche che spesso presentano un fenotipo più lieve. (2)

Vi sono altre importanti caratteristiche cliniche che sono peculiari della SD e particolarmente importanti ai fini diagnostici, in quanto forniscono un’indicazione di quanto possa essere specifica la sua presentazione clinica. (3)

l’ipotonia muscolare, rilevabile nel primo anno di vita. È importante essere consapevoli di questo segno, poichè potrebbe essere responsabile di future problematiche ortopediche;
dal secondo anno di vita possono comparire segni piramidali, atassia¹ e mioclono interictale² ;
tutti i pazienti presentano deficit cognitivi e disabilità motorie di grado variabile;
il ritardo nello sviluppo è accompagnato da disturbi comportamentali come iperattività, deficit di attenzione, tratti oppositivi e, meno spesso, tendenza al ritiro con tratti autistici;
un aumento della temperatura corporea (ad esempio dovuto a febbre o intensa attività motoria), anche lieve, potrebbe essere sufficiente a provocare le crisi epilettiche;
le crisi possono essere unilaterali coinvolgendo alternativamente entrambi i lati del corpo;
le crisi di assenza atipiche possono essere prolungate e tradursi in uno stato epilettico di ottundimento.³
sia nella forma tipica che in quella atipica, la SD deriva da una mutazione de novo (nel 90% dei casi) o ereditaria del gene SCN1A, che codifica per il canale del sodio Nav1.1 regolando le funzioni dei canali di membrana attraverso i quali passano gli ioni (4);
l’ elettroencefalogramma (EEG) interictale non presenta caratteristiche tipiche ed è normale all’esordio nella maggior parte dei pazienti, ma può mostrare successivamente anomalie generalizzate e multifocali;
la fotosensibilità è frequente e può comparire fin dal primo anno di vita;
la diagnostica per immagini e lo screening metabolico non aggiungono ulteriori informazioni;
la prognosi è tendenzialmente sfavorevole, le crisi restano resistenti ai farmaci e persistono in età adulta, anche se diventano meno frequenti con caratteristiche più monomorfe (simili tra loro).

Stadi della malattia

Si possono identificare tre stadi di evoluzione della malattia.

1. Esordio: avviene nel primo anno di vita, con la maggior parte degli autori che riporta l’età di esordio tra i 5 e gli 8 mesi di vita. Secondo un recente Consenso internazionale (5) l’età di esordio è posta tra i 2 e i 15 mesi di vita, anche se un esordio dopo i 12 mesi di vita è stato riportato solo per pochi casi. Nella maggior parte dei casi, le crisi che si verificano nel primo anno sono scatenate dalla febbre. Spesso sono prolungate (fino a più di un’ora) e necessitano un trattamento d’urgenza (somministrazione rettale, buccale o in vena di un anticonvulsivante). Nelle settimane e mesi successivi le crisi divengono più frequenti, insorgono anche senza febbre o con una febbre moderata (tra 37°C e 38°C) e possono portare ad uno stato epilettico⁴Alcuni autori osservano che gli episodi infettivi, i bagni caldi o anche le vaccinazioni possono essere un fattore scatenante in alcuni pazienti.

2. Fase di peggioramento: nei primi 2 o 3 anni di vita compaiono altri tipi di crisi: crisi miocloniche nella forma tipica, assenze atipiche, crisi focali. In alcuni casi, esse possono essere provocate dalla febbre o da fattori ambientali: luminosità eccessiva o intermittente, patterns (ad esempio, motivi geometrici regolari, linee, scintillii, etc.), sforzo fisico, eccitazione, emozione. In questo periodo compaiono e progrediscono il ritardo dello sviluppo psicomotorio (linguaggio sul versante produttivo, atassia, deambulazione scoordinata, imprecisione dei gesti fini, tremori alle estremità) e i disturbi del comportamento (oppositività, inattenzione, iperattività). Questi ultimi contribuiscono alla difficoltà di comunicazione rendendo più difficile la socializzazione. Si possono manifestare, inoltre, disturbi del sonno e, con la crescita, problemi dell’andatura e ortopedici (cifoscoliosi, piedi piatti).

3. Evoluzione nel lungo termine: la SD è spesso associata ad un esito sfavorevole. Gli studi effettuati hanno mostrato che quasi tutti i pazienti, pur continuando ad assumere farmaci anticrisi, continuano ad avere crisi epilettiche e hanno un ritardo cognitivo di grado variabile. (6) Con il passare del tempo le crisi focali, le assenze atipiche e le crisi miocloniche diminuiscono, mentre persistono le crisi convulsive, che spesso si presentano all’inizio o alla fine della notte e possono raggrupparsi in serie in alcuni periodi, mentre gli stati epilettici sono più rari. Le crisi sono sempre sensibili alla febbre e alla variazione della temperatura corporea. I disturbi psicologici si stabilizzano, anche se spesso permangono le difficoltà nella comunicazione, e si possono osservare dei tratti autistici, accompagnati raramente da una certa tendenza all’aggressività e da un’evoluzione psicotica. Il deficit cognitivo permanente è variabile, da moderato a severo, in base a quella che è stata l’evoluzione nei primi tre o quattro anni. (7)

La disabilità motoria è uno dei problemi più importanti in molti pazienti adulti. Le problematiche di andatura, presenti in circa 40% dei pazienti, tendono a peggiorare progressivamente e a compromettere la deambulazione.

Epidemiologia

La SD è una malattia rara, classificata come ORPHA 33069 nella classificazione Orphanet.

Attualmente non sono disponibili dati univoci sulla reale prevalenza⁵e sull’incidenza⁶ della sindrome di Dravet, in quanto studi condotti in Paesi diversi hanno fornito risultati discordanti.

Attualmente l’incidenza stimata sembra attestarsi intorno ad 1 caso su 16.000 nati vivi (8).

Si segnala tuttavia che la sottostima dei dati epidemiologici è un problema comune nelle malattie rare, e questo potrebbe verosimilmente essere rilevante anche per la sindrome di Dravet.

Bibliografia

Charlotte Dravet, Renzo Guerrini, Dravet Syndrome 2nd edition.
Guerrini R, Oguni H. Borderline Dravet syndrome: A useful diagnostic category? Epilepsia 2011; doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.02995.x.
Wirrell EC, et al. International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome. Epilepsia 2022; doi: 10.1111/epi.17274; PDF; Zuberi et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in neonates and infants: Position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia 2022; doi: 10.1111/epi.17239; Charlotte Dravet, Renzo Guerrini, Dravet Syndrome 2nd edition.
Claes et al. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet 2001 Jun; doi: 10.1086/320609.
Wirrell EC, et al. International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome. Epilepsia 2022; doi: 10.1111/epi.17274.
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Ragona et al. Dravet syndrome: early clinical manifestations and cognitive outcome in 37 Italian patients. Brain Dev 2010; doi: 10.1016/j.braindev.2009.09.014; Ragona et al. Cognitive development in Dravet syndrome: a retrospective, multicenter study of 26 patients. Epilepsia 2011; doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02925.x; Chieffo et al. Early development in Dravet syndrome; visual function impairment precedes cognitive decline. Epilepsy Res 2011; doi: 10.1016/j.eplepsyres.2010.10.015.
Percorso Diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a: DRAVET SINDROME DI – RF0061, A cura degli specialisti della Rete Regionale per le Malattie Rare – Lombardia, Data prima edizione Febbraio 2025; Wu YW, et al. Incidence of Dravet Syndrome in a US Population. Pediatrics 2015; doi: 10.1542/peds.2015-1807.