TERAPIA

 

Il trattamento per la sindrome di Dravet (SD)

Obiettivo primario del trattamento antiepilettico cronico è la riduzione della frequenza e della durata delle crisi, in particolare degli stati epilettici, e la minimizzazione degli eventi avversi legati alla somministrazione della politerapia farmacologica al fine di migliorare la qualità di vita del paziente e dei caregiver.

Il trattamento delle crisi convulsive generalizzate e/o emi-cloniche è prioritario, stante il loro impatto sulla qualità di vita e la loro stretta associazione con la SUDEP (morte improvvisa e inaspettata in epilessia). Inoltre, il precoce riconoscimento di crisi a semeiologia differente, quali assenze atipiche e/o crisi miocloniche è indispensabile per indirizzare la scelta farmacologica. La scelta terapeutica è conseguenza diretta di una diagnosi corretta e la proposta deve essere condivisa con il paziente ed i caregivers con attenzione alla comunicazione delle finalità della terapia stessa con i possibili benefici attesi e gli effetti collaterali. Nel sospetto clinico di una epilessia nell’ambito dello spettro Dravet, anche prima della definizione genetica, è raccomandato evitare di utilizzare i farmaci sodio-bloccanti, tra cui carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, lacosamide, lamotrigina, fenitoina. Sono altresì sconsigliati tiagabina, vigabatrin, gabapentin e pregabalin. Tali molecole possono infatti peggiorare la sintomatologia epilettica.  La terapia farmacologica prevede inizialmente una monoterapia, ma nella maggioranza dei casi la ricorrenza di crisi ad elevata frequenza e l’occorrenza di stati epilettici richiede una politerapia a distanza di pochi mesi dall’esordio della malattia.¹

Negli ultimi anni, sono stati proposti e valutati diversi algoritmi terapeutici per la sindrome di Dravet.Attualmente, quello maggiormente riconosciuto a livello internazionale è stato proposto da un gruppo di consenso internazionale nel 2022²e individua farmaci/trattamenti di prima, seconda, terza e quarta linea.

Il valproato, o acido valproico, è riconosciuto come farmaco di prima linea, di elezione per la SD in monoterapia, stante la sua efficacia sulle crisi generalizzate tonico-cloniche, sulle crisi miocloniche, e sulle crisi favorite da rialzo termico. Sebbene il meccanismo d’azione del valproato non sia ancora del tutto chiaro, tradizionalmente il suo effetto anticonvulsivo è stato attribuito all’aumento dei livelli cerebrali del neurotrasmettitore sinaptico inibitorio acido gamma-amminobutirrico (GABA).

La scelta del farmaco di seconda linea dovrà essere dettata dal fenotipo clinico del paziente e dalle comorbidità di tipo neurologico, neuropsicologico, ed internistico associate, con particolare attenzione a eventuali disturbi dell’alimentazione e del sonno. Diversi farmaci anticrisi possono infatti ridurre l’appetito, con conseguente calo ponderale o determinare un peggioramento della componente atassica.

Farmaci di seconda linea sono:

• Fenfluramina: è un derivato dell’anfetamina utilizzato per la prima volta a metà degli anni ’70 come farmaco anoressizzante. Esercita la sua attività anticrisi attraverso molteplici meccanismi, tra cui la stimolazione di più sottotipi di recettori 5-HT attraverso il rilascio di serotonina, oltre ad agire come modulatore dei recettori sigma-1.³ Il suo utilizzo per la SD è stato approvato da EMA (European Medicine Agency) nel 2020 per pazienti di età superiore a 2 anni, come farmaco aggiuntivo ad altri farmaci. Oltre a ridurre la frequenza delle crisi tonico-cloniche generalizzate e aumentare significativamente il periodo libero da crisi, uno studio ha suggerito un possibile ruolo del farmaco nella riduzione del rischio di SUDEP e nel miglioramento del profilo  neuropsicologico.⁴È importante sapere che EMA ha previsto per il farmaco un monitoraggio addizionale a causa di effetti identificati sul sistema cardiovascolare. Pertanto, la somministrazione di fenfluramina richiede uno stretto monitoraggio cardiologico con l’esecuzione di un ecocardiogramma prima dell’introduzione del farmaco e monitoraggio semestrale nei primi due anni e successivamente annuale. Il principale evento avverso riportato è rappresentato dalla riduzione dell’appetito con conseguente perdita di peso. Si tratta tuttavia di un effetto dose dipendente e può essere ovviato con una riduzione della posologia del farmaco stesso. 

 

• Stiripentolo: è il primo farmaco approvato specificatamente per la sindrome di Dravet, ed è indicato per il trattamento delle crisi tonico-cloniche, in combinazione a clobazam e a valproato. Ha un meccanismo d’azione complesso, che comprende meccanismi GABAergici multipli, inibizione dei canali del calcio e della lattato deidrogenasi.⁵Inoltre, incrementa la concentrazione plasmatica del clobazam; pertanto, è opportuno, in corso di titolazione dello stiripentolo, ridurre la posologia del clobazam per evitare la comparsa di sonnolenza, neutropenia asintomatica e ipotonia. Lo stiripentolo può dare inappetenza, evento avverso che può essere mitigato con una eventuale riduzione della posologia del farmaco stesso.

 

• Clobazam: appartenente alla famiglia delle benzodiazepine, è un farmaco sicuro, ben tollerato e con attività ad ampio spettro su tutti i tipi di crisi; pertanto, ne può essere raccomandato l’utilizzo anche nelle prime fasi di malattia, in aggiunta all’acido valproico. 

 

• Il cannabidiolo, componente non psicoattivo estratto dalla Cannabis Sativa, è indicato come terapia aggiuntiva, in associazione con il clobazam, per le crisi epilettiche associate a SD a partire dai due anni di età. È stato inserito dal consenso internazionale come farmaco di terza linea per la SD a causa del suo potenziale di riduzione delle crisi inferiore rispetto a stiripentolo e fenfluramina.⁶Da segnalare che recenti pubblicazioni suggeriscono potenziali benefici su alcuni esiti comportamentali.⁷I meccanismi anticrisi del cannabidiolo sono complessi e ancora non completamente chiariti, ma la molecola possiede affinità per molteplici target, con conseguente riduzione dell’eccitabilità neuronale, e sembra coinvolgere una diminuzione del calcio intracellulare e un aumento dell’adenosina extracellulare. Il cannabidiolo mostra anche un’elevata affinità con i recettori della serotonina⁸L’interazione tra cannabidiolo e clobazam richiede un attento monitoraggio, con eventuale riduzione del clobazam in presenza di un’eccessiva sedazione. In associazione all’acido valproico vi può essere un aumento delle transaminasi, che può essere facilmente controllato da una lieve riduzione dell’acido valproico.I principali eventi avversi correlati all’uso del cannabidiolo sono sonnolenza, diarrea, anoressia, affaticamento, disturbi comportamentali, vomito e citolisi epatica.⁹

 

• Il topiramato, a partire dai due anni di età, può essere impiegato come terapia aggiuntiva nel caso di fallimento dei farmaci di prima, seconda e terza linea.

 

La dieta chetogenica¹⁰ e la stimolazione del nervo vago¹¹, dovrebbero essere considerati in caso fallimento dei farmaci consigliati, in aggiunta alla terapia farmacologica. La maggior parte dei pazienti affetti da SD assume combinazioni di tre o più farmaci anticrisi (principalmente valproato, clobazam, stiripentolo, cannabidiolo e fenfluramina).  Solo una minoranza, circa il 10% dei pazienti, è libera da crisi¹² questi dati probabilmente dovranno essere rivisti nei prossimi anni in relazione alla introduzione delle nuove molecole sopradescritte che mostrano una potenziale maggiore efficacia. Purtroppo, la maggior parte dei pazienti non raggiungerà la completa libertà dalle crisi, ma massimizzare la qualità della vita e limitare gli effetti collaterali dei farmaci dovrebbero essere delle priorità tanto quanto il controllo delle crisi stesse. Oltre le crisi, i profili cognitivo comportamentale e motorio, richiedono un intervento coordinato e modellato sulla fase dello sviluppo con neuropsicomotricità, fisioterapia, logoterapia, supporto psicologico e terapia occupazionale.

 PROTOCOLLO DI EMERGENZA

Le persone con SD sono spesso soggette a crisi epilettiche prolungate che possono evolvere in stato epilettico Per questo motivo, i caregivers delle persone con SD dovrebbero disporre di un protocollo di emergenza redatto dal proprio medico epilettologo e del farmaco da somministrare a domicilio. I farmaci di emergenza fuori dall’ospedale possono essere somministrati in vari modi, per via rettale Diazepam (Micropam) o via buccale midazolam (Buccolam).

Approfondisci le informazioni sul protocollo di emergenza e sulla somministrazione dei farmaci di emergenza.

APPROFONDIMENTI

Fenfluramina

L’approvazione sul mercato della fenfluramina si basa sui risultati ottenuti da due studi clinici che hanno incluso un totale di 232 pazienti con SD, e sui dati di un’analisi a lungo termine su 330 pazienti con SD trattati con fenfluramina per 3 anni. Il primo studio clinico di Fase III¹³ ha riportato risultati molto significativi: una dose pari a 0,8 mg/kg/die ha permesso di ottenere una riduzione del 64% delle crisi convulsive medie mensili rispetto al placebo, registrando un netto miglioramento della qualità di vita riconosciuto sia dai caregiver, che dai pazienti e dai clinici, insieme a buona tollerabilità del farmaco ¹⁴ Un secondo studio clinico di Fase III ha mostrato come la somministrazione di fenfluramina in aggiunta allo Stiripentolo ha portato ad una riduzione della frequenza mensile delle crisi pari al 62,5%.¹⁵In entrambi gli studi non si sono verificati valvulopatia cardiaca o ipertensione polmonare. Dopo l’approvazione del farmaco, sono stati pubblicati dati a sostegno del miglioramento degli esiti non convulsivi in pazienti con SD di età compresa tra 2 e 4 anni trattati con fenfluramina¹⁶

in particolare per quanto riguarda l’autocontrollo inibitorio. Nel 2024, l’EMA ha aggiornato i termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio della fenfluramina per includere l’aggressività e la rabbia come reazione avversa comune, a seguito di 18 segnalazioni post-marketing di aggressività/rabbia e 19 segnalazioni post-marketing con una plausibile latenza di insorgenza di una relazione causale tra fenfluramina e aggressività. È attualmente in fase di reclutamento uno studio clinico per valutare sicurezza ed efficacia della fenfluramina in pazienti con SD di età compresa tra uno e due anni.

Cannabidiolo

L’approvazione sul mercato del cannabidiolo si basa sui risultati di studi clinici di Fase III, per un totale di oltre 1.400 soggetti trattati. In un primo studio, condotto su 120 pazienti con SD, è stata osservata una riduzione media della frequenza delle crisi pari al 39%.¹⁷Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno avuto una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi convulsive è stata del 43%, e la percentuale di pazienti che hanno avuto un miglioramento delle loro condizioni generali secondo il loro caregiver è stata del 62% (xiii). I risultati positivi sono stati poi confermati da un secondo studio clinico condotto su 199 pazienti.¹⁸

 

La tabella seguente riassume i farmaci analizzati in questa sezione, con le relative indicazioni d’uso.¹⁹

 

Terapia	Dosaggio (mg/kg/die)	Criteri per iniziare la terapia	Criteri per terminare la terapia
Valproato	da 10-15 a 25-30	monoterapia, crisi generalizzate (assenze, miocloniche, tonico- cloniche, atoniche), crisi focali	iperammoniemia, leucopenia, trombocitopenia, tremori, incremento dell’appetito/iporessia
Clobazam	da 0,2 a 1	add-on, tutti i tipi di crisi	sedazione, tachicardia, nausea, vomito, prurito, effetto paradosso con agitazione psicomotoria
Stiripentolo	da 20 a 50 (max 3.000)	add-on a clobazam e valproato, crisi tonico-cloniche	iporessia, perdita di peso, sonnolenza atassia, ipotonia
Fenfluramina	da 0,2 a 0,7 (max 26)	add-on, crisi generalizzate e focali	iporessia, diarrea, astenia, infezione delle vie respiratorie superiori, effetti sul sistema cardiovascolare
Fenfluramina + Stiripentolo	da 0,2 a 0,4 (max 17)	add-on, crisi generalizzate e focali	iporessia, diarrea, astenia, infezione delle vie respiratorie superiori, effetti sul sistema cardiovascolare
Cannabidiolo	da 5 a 20	add-on, in associazione con clobazam	iporessia, sonnolenza, incremento transaminasi, piressia, tosse, diarrea, vomito, nausea
Topiramato	da 1-2 a 5-10 (max 400)	monoterapia, crisi generalizzate e crisi focali	iporessia, nausea, vertigini, nefrolitiasi, parestesie, riduzione sudorazione, disturbi del linguaggio